لفونومايد (Leflunomide)
لفلونومايد و مالونيتريلو آميدها ، دسته جديدي از داروهاي تعديل كننده سيستم ايمني هستند كه در پيوند مورد استفاده قرار مي گيرند. در سال 1958 نشان داده شد كه خواص ضد التهابي و تعديل كننده سيستم ايمني لفلونومايد با ساير داروهاي ضد التهاب و مهار كننده ايمني متفاوت است. اثرات مهار كننده ايمني لفولونومايد به طور وسيع در مدل پيوندي حيوانات آزمايشگاهي مورد مطالعه قرار گرفته است. به علت طولاني بودن نيمه عمر لفلونومايد در انسان ، استفاده كلينيكي از دارو محدود به بيماران مبتلا به بيماري هاي خود ايمني مانند آرتريت روماتوييد است. مطالعات جديد شروع به استفاده از آنالوگ هاي لفلونومايد HMR 715 و HMR 279 نموده اند كه اين آنالوگ ها بسيار مشابه متابوليت اصلي لفلونومايد A 77 1726 بوده و ممكن است فارماكوكينتيك بهتري داشته باشد (1).
فارماكوكينتيك
اين دارو پس از مصرف خوراكي به سرعت در موكوس دستگاه گوارش و كبد به A77 1726 تبديل مي شود و در عرض 12 ـ 6 ساعت پيك پلاسمايي غلظت دارو مشاهده ميشود.
از HPLC براي اندازه گيري غلظت پلاسمايي A77 1726 و ديگر مالونيتريلو آميدها استفاده مي شود (1). حجم توزيع 1/3 I/kg , A77 1726 مي باشد . در انسان سالم اين متابوليت بيش از 99 درصد به پروتئين هاي پلاسما متصل ميشود. در حالي كه اين متابوليت به ميزان متصل نشده دارو ، كمي در آرتريت روماتوييد بيشتر است. مشخص نشده كه آيا A77 1726 از جفت انسان عبور ميكند و يا در شير ترشح مي شود.
همان گونه كه ذكر شد ، لفلونومايد پس از جذب خوراكي به سرعت A77 1726 ، متابوليت سيانواستيك اسيد وبسياري متابوليت هاي ديگر تبديل مي شود كه A77 1726 بيش از 90 درصد متابوليت هاي آن تشكيل مي دهد. نيمه عمر حذف پلاسمايي اين متابوليت 14 تا 18 روز است كه نيمه عمر طولاني آن به خاطر اتصال زياد به پروتئين و چرخه روده اي ـ كبدي اين متابوليت است.
حذف كليوي در 96 ساعت اول مهم ترين راه حذف دارو مي باشد ، اما پس از آن دفع كليوي مهم ترين راه دفع خواه بود. در يك دوره 28 روزه پس از يم دوز مصرف دارو ، 43 درصد دارو از ادرار و 48 درصد از مدفوع دفع مي شود. لفولونومايد گلوكورونيد و مشتقات اگزاليك اسيد A77 1726 اساسي ترين متابوليت هاي ادرار و A77 1726 مهم ترين متابوليت مدفوع مي باشد (5).
مكانيسم عمل
لفلوناميديك عامل ايمونومادولاتور با اثر ضد التهابي و مهار كننده ايمني است كه پيش دارو بوده ، پس از مصرف خوراكي در كبد و روده و تقريبا به طور كامل به متابوليت فعال خود A77 1726 تبديل مي شود كه در in vivo ، مسؤول همه فعاليت فارماكولوژيكي دارو مي باشد (5). اين متابوليت هيدروفيليك مي باشد و به خوبي در آب محلول است (1).
لفلوناميد به صورت برگشت پذير باعث مهار آنزيم ميتوكندريال dihydroorotate (DhoDH) dehydrogenase مي شود كه يك آنزيم مهم در توليد de novo پيريميدين ريبونوكلئوتيد اوريدين مونوفسفات (r UMP) مي باشد. ريبونوكلئوتيدهاي پيريميدين از جمله r UMP ،يا از مسير سنتز de novo كه نياز به DhoDH دارند توليد مي شوند ، يا از مسير salvage كه نيازي به اين آنزيم ندارد. چون لنفوسيت هاي فعال شده نياز به ميزان بيشتري r UMP و ديگر پيريميدين ها دارند تا فاز رشد سلولي از G1 به S برسد ، لنفوسيت هاي فعال شده به هر دو مسير de novo و salvage وابسته هستند. مهار DH o DH به وسيله A77 1726 باعث جلوگيري از توليد r UMP به وسيله مسير de novo شده اين مهار منجر به كاهش سطح r UMP ، كاهش سنتز DNA و RNA ، مهار پروليفراسيون سلولي و متوقف شدن سيكل سلولي در فاز G1 ميشود. بنابراين لفلوناميد باعث مهار پروليفراسيون لنفوسيت هاي T اتوايمون و توليد آنتي بادي به وسيله لنفوسيت هاي B مي شود (5).
به نظر مي رسد لنفوسيت هاي اتوايمون بيشتر به مرحله توقف سيكل سلولي حساس باشند ، چون تقسيم سريع آن ها باعث افزايش امكان آسيب به DNA در هنگام كاهش ميزان پيريميدين مي شود (7). چون مسير salvage سلول ها را در فاز G1 متوقف نگه مي دارد ، فعاليت لفلوناميد سيتواستاتيك است نه سيتوتوكسيك . ديگر اثرات كاهش r UMP شامل تداخل با چسبيدن منفوسيت هاي فعال شده به سلولهاي اندوتليال رگ در ناحيه سينويال و افزايش سنتز TG F – ? مي باشد .
به نظر نمي رسد لفلو ناميد اثري بر سلولهاي غير لنفوييدي داشته باشد ، زيرا سلولهاي در حال تكثير در دستگاه گوارش و سيستم هماتوپويتيك مي توانند سطح پايه هموستاتيك خود را حفظ كنند و هم چنين نيازهاي تقسيم سلولي براي نوكلئوتيد پيريميدين را با استفاده از مسير Salvage كه وابسته به DhoDH نيست تامين مي كنند .
لفلوناميد در in vitro باعث مهار فعاليت تيروزين كينار در سلول هاي تقسيم شده فعال مي شود و پيشنهاد شده كه ممكن است مهار تيروزين كينار مسؤول اثر درماني در موش باشد اما مهار تيروزين كينار نسبت به مهار DH o DH ، نياز به دوزي حدود 5 تا 100 برابر دارد.
در in vitro ، با استفاده از فيبرو بلاست و سلول هاي اندوتيال آلوده به سيتومگالوويروس نشان داده شده است كه A77 1726 اثر ضد ويروسي دارد. ولي اهميت كلينيكي آن نامشخص مي باشد. در يكي از مطالعات انجام شده نشان داده شده است كه اين متابوليت بر سيتومگالوويروس هاي
حساس و غير حساس به گان سيكلوير حساس است. مكانيسم ضد ويروسي اين متابوليت هنوز مشخص نيست ، اما مكانيسم عمل آن با ساير داروهاي ضد سيتومگالوويروس مانند فوسكارنت و گان سيكلوير تفاوت دارد ، چون به نظر نمي رسد A77 1726 اثري بر سنتز DNA سيتومگالوويروس داشته باشد. مداركي وجود دارد كه دارو ممكن است از طريق مهار فسفريلاسيون پروتئين سيتومگالوويروس باعث جلوگيري از بلوغ و تجمع ويريون گردد.
اشكال دارويي
اين دارو به صورت قرص هاي 10 ، 20 و mg100 موجود مي باشد.
مصرف باليني
لفلوناميد براي درمان علايم آرتريت روماتوييد و به تاخير انداختن آسيب هاي ساختماني مربوط به آن در بزرگسالاني كه به نوع حاد ، متوسط يا شديد اين بيماري مبتلا هستند مصرف مي شود. مطالعات اخير نشان مي دهد كه لفلوناميد به اندازه متوتركسات يا سولفاسالازين در درمان آرتريت روماتوييد بزرگسالان موثر است ممكن است جانشيني مناسب براي داروهاي disaese- modifying antirheeumatic drugs (DMARDs) باشد ، اما تجزيه مصرف طولاني مدت اين دارو وجود ندارد و نقش واقعي دارو در درمان اين بيماري در آينده بيشتر مشخص خواهد شد.
با وجودي كه داروهاي NSAIDs ممكن است در درمان علايم اوليه آرتريت روماتوييد مفيد باشند ، DMARDs توان زيادي در كاهش و يا جلوگيري از آسيب مفصل دارند و بايد در آغاز بيماري مصرف شوند و نبايد مصرف آن ها تا 3 ماه بعد از فاز حاد كه NSAIDs مصرف مي شود به تاخير بيفتد. بيماران آرتريت روماتوييد كه در فاز حاد بيماري هستند ، علي رغم مصرف كافي NSAIDs كاندياي درمان با DMARDs مانند آزاتيوپرين ، etanercept ، هيدوركسي كلروكين ، لفلوناميد ، متوتركسات و … مي باشند. در حالي كه عوامل زيادي در انتخاب DMARDs مهم هستند. متوتركسات اساسا كارآيي درماني بيشتري نسبت به ساير DMARDs دارد ، چون التهاب معمولا در بيماراني كه ماكزيمم دوز يك داروي DMARDs را مي گيرند باقي مي ماند ، بسياري از بيماران
آرتريت روماتوييد كانديداي استفاده از چند دارو براي رسيدن به نقطه اپتيم درمان هستند. با وجود اين كه تركيب مناسب اين داروها هنوز مشخص نيست ، رژيم حاوي تركيب متوتركسات و سيكلوسپورين ، هيدروكسي كلروكين ، سولفاسالازين ، لفلوناميد ، etanercept و infliximab اثرات بهتري از خود نشان داده اند. مطالعات باليني نشان داده اند كه لفلوناميد بسيار موثرتر از پلاسبو عمل مي كند و به اندازه متوتركسات يا سولفاسالازين در درمان R.A بزرگسالان مفيد است.
پاسخ به اين دارو معمولا يك ماه پس از شروع درمان بوده ، بيشترين اثر درماني در عرض 6 ـ 3 ماه به دست مي آيد.
درمان با للوناميد باعث كاهش تعداد مفصصل هاي متورم ، درد و طول زمان سفتي صيحگاهي ، بهبود كيفيت زندگي و كاهش علايم آزمايشگاهي بيماري از جمله ESR و CRP مي شود. به علاوه لفلوناميد در عكس راديوگرافي در بع تاخير انداختن پيشرفت بيماري بسيار موثرتر از زپلاسبو بوده به اندازه متوتركسات موثر مي باشد. لفلوناميد هم زمان با متوتركسات در عده محدودي از بزرگسالاني كه از آرتريت روماتوييد رنج مي برند ، استفاده شده و مداركي وجود دارد كه اضافه نمودن لفلوناميد مي تواند در بيماراني كه پاسخ ناكافي به متوتركسات دارند ، مفيد باشد. با وجود اين كه بعضي مطالعات نشان داده اند كه مصرف اين دو دارو با هم نه تنها تفاوتي در اثر درماني نداشته ، بلكه باعث افزايش سطح سرمي آنزيم هاي كبدي نيز مي شود . به نظر مي رسد مصرف هم زمان اين دو دارو هنوز به مطالعات بيشتري نيازمند است. نتايج مطالعات حيواني پيوند نشان مي دهد كه ممكن اصت لفلوناميد اثرات مفيدي در مصرف هم زمان با داروهاي ديگر در جلوگيري از دفع پيوند داشته باشد. مطالعات in vitro نشان داده است كه در فيبروبلاست ها و سلول هاي اندوتليال انسان عفوني شده با سيتومگالو ويروس ، A77 1726 اثر ضد ويروس داشته است. بر اساس اين مطالعات پيشنهاد مي شود كه لفلوناميد ممكن است نقش مهمي به عنوان مهار كننده سيستم ايمني و ضد ويروس در بيماران پيوندي داشته باشد . با وجود اين كه سلامت و اثر بخشي دارو در پيوند اعضا هنوز تاييد نشده است ، دارو به وسيله FDA به عنوان يك داروي Orphan در جلوگيري از دفع حاد و مزمن پيوند بافت مورد تاييد قرار گرفته است.
از سوي ديگر بر اساس مطالعات in vitro لفلوناميد و متابوليتش داراي اثر ضد تومور در برابر انواع خطوط سلولي تومور وانواع تومور هستند و اين دارو در حال تحقيق جهت استفاده در بيماران تومورهاي solid مانند سرطان تخمدان و پروستات مي باشد.
لفلوناميد در درمان آرتريت روماتوييد بزرگسالان با دوز بارگيري mg100 يك بار در روز به مدت 3 روز استفاده مي شود . چنانچه اين دوز بارگيري استفاده نشود ، رسيدن به غلظت پلاسمايي ثابت ممكن است 2 ماه يا بيشتر طول بكشد. دوز لفلوناميد پس از دوز بارگيري اوليه به mg20 يك بار در روز تقليل داده مي شود. اگر اين دوز دارو تحمل نشود ( مثلا به دليل افزايش آنزيم هاي كبدي) دوز دارو مي تواند به mg 10 يك بار در روز كاهش داده شود. به علت اين كه بروز بعضي عوارض جانبي در بيماراني كه دوز بالا ( mg 25 يك بار در روز ) مي گيرند بيشتر است ، دوزاژ بالاي mg20 روزانه توصيه نمي شود (5).
عوارض جانبي
مصرف لفلوناميد با افزايش برگشت پذير آنزيم هاي كبدي همراه است كه معمولا كمتر از 2 برابر بوده ، با كاهش دوز دارو ميزان آن كاهش مي يابد. اگر آزمايش هاي كبدي بيمار به بيش از 3 برابر رسيد ، لفلوناميد بايد قطع شده و كلستيرامين تجويز شود (7). اسهال ، تهوع ، درد شكم و ديس پپسي در مصرف كنندگان اين دارو مشاهده مي شود (5). اسهال معمولا موقتي بوده با كم كردن دوز دارو به ميزاني كه در آغاز مصرف استفاده مي شده است ، بهبود مي يابد (7).
طاسي برگشت پذير در 10 درصد بيماراني كه اين دارو را مصرف مي كنند ، مشاهده مي شود. آكنه و خارش نيز به ترتيب به ميزان 10 درصد و 4 درصد در اين افراد مشاهده مي شود. سردرد ، سرگيجه ، عفونت تنفسي ، برونشيت ، افزايش فشار خون ، درد پشت ، اختلال مفصل و عفونت دستگاه ادراري ساير عوارض اين دارو مي باشد. عوارض جانبي واكيموز ، ائوزينوفيلي ، ترومبوسيتوپني موقت ، لكوپني و يا پان سيتوپني مي باشد كه به ندرت اتفاق مي افتد. اغلب موارد پان سيتوپني هنگامي كه دارو هم زمان و يا بلافاصله پس از ساير داروهاي DMARD مصرف مي شود و يا زماني كه درمان از لفلوناميد به داروي ديگر DMARD كه سميت هماتولوژيك دارد مانند متوتركسات تغيير كرده است ، مشاهده مي شود. تاري ديد و آب مرواريد و كاهش وزن ساير عوارض گزارش شده اين دارو مي باشد.
تداخل هاي دارويي
A77 1726 ، باعث مهار سيتوكروم P 450 ايزوزيم 2 cq مي شود ، بنابراين لفلوناميد فارماكوكينتيك بسياري از داروها را مي تواند تغيير دهد كه از جمله آن ها NSAID s است كه به وسيله اين ايزوآنزيم متابوليزه مي شوند ، اما اهميت كلينيكي اين مساله هنوز نا مشخص است. مصرف هم زمان لفلوناميد با دارهايي كه سميت كبدي دارند ( از جمله متروتروكسات ) باعث افزايش عوارض كبدي دارو مي شود. مطالعات in vitro نشان داده است كه وارفاژين اثري بر اتصال پروتئيني A77 1726 ندارد. تجويز كلستير آمين يا چاركول فعال باعث كاهش سطح پلاسمايي دارو مي شود.
تجويز يك دوز خوراكي mg100 لفلوناميد در بيماراني كه mg600 يك بار در روز به مدت 8 روز ريفامپين مي گيرد باعث 40 درصد افزايش پيك غلظت پلاسمايي A77 1726 مي شود. هم چنين مطالعات in vitro نشان داده است كه A77 1726 باعث افزايش اتصال پروتئيني تولبوتاميد به ميزان 50 ـ 13 درصد مي شود ، ولي اهميت باليني آن هنوز نامشخص است (5).
6. Aspes let LJ/ Yatscoff RW. Requirements for therapeutic Drug Monitoring of sirolimus / an Immunsuppressive Agent used in Renal Transplantation. Clinical Therapeutics. 2000/ 22 : B86 – B92.
7. Schattekirchner M.The Use of leflunomide in the Traetment of Rheumatoid Arthritis : An Experiment and clinical Review. 2000/ 47 : 291 – 298.
