جايگاه تري اكسيد آرسنيك در درمان سرطان

امروزه اثر بخشي تري اكسيد آرسنيك در درمان Acute  promyelocytic  Leukemia  (APL) از هيجان انگيزترين تحولات طب نوين مي باشد. با وجود پيشرفت هاي زيادي كه در درمان اين نوع لوسمي با داروي ATRA (ALL – TRANS – RETIONOIC – ACID ) و شيمي درماني تركيبي حاصل شده ، حدودا در 20 تا 30 درصد بيماران ، بيماري عود كرده و منجر به مرگ مي شود كه در اين حال مي توان با پيوند مغز استخوان اين افراد را نجات داد (1،2). در گذشته در كشور چين ، در درمان پسوريازيس ، سيفليس و رماتيسم به عنوان طب سنتي از آرسنيك استفاده شده است (3). در يونان و رم باستان آرسنيك هم به عنوان دارو و هم به عنوان سم به كار مي رفته است. تا قبل از كشف پني سيلين در طب مغرب زمين ، براي درمان سيفليس استفاده مي شد و پس از آن به خاطر اثرات سرطان زايي فقط براي درمان تريپانوزوميازيس سيستم عصبي مركزي تجويز مي گرديد (5،4). در سال 1970 ميلادي ، تقريبا براي اولين بار آرسنيك به صورت تري اكسيد آرسنيك همراه با عصارهاي گياهي با نام  ailing – 1 براي درمان بيماران  ALP مصرف شد (7،6). مطالعات اوليه در  Harbin   Medical   University  به همراه مطالعات باليني كه در  Shanghia   Second   Medical   University انجام گرفت نتايج چشمگيري را در درمان بيماران با APL تازه تشخيص داده شده و يا   relapsed  APL  به دنبال داشت. بيماران با mg 10 تري اكسيد آرسنيك IV كه طي 3 ـ 2 ساعت تزريق مي شد معالجه مي گرديدند. اين روش تك درماني باعث Complete  Remission (CR)  در 7/85 درصد بيماراني شد كه جديدالتشخيص  (Newly  Diagnosed ) بودند (8). هر چند در موارد عود APL بدون پيوند مغز استخوان  (BMT) بهبودي ديده نمي شد ، مطالعات به عمل آمده در همين مراكز نشان داد كه آرسنيك در اين بيماران نيز به همان اندازه موثر است (9).

يكي از برتري هاي تري اكسيد آرسنيك نسبت به ساير داروهاي سايتوتوكسيك در درمان سرطان ها و به خصوص  APL عدم سركوب مغز استخوان مي باشد. مطالعات انجام شده بر روي تري اكسيد آرسنيك و مطالعات باليني كه در حال انجام است آينده بسيار خوبي را براي تري اكسيد آرسنيك در درمان بيماري هاي بدخيم ترسيم مي كند. اخيرا سازمان دارو و غذاي آمريكا  (FDA) مصرف اين دارو را در CML و ساير لوسمي هاي خوني علاوه بر  APL نيز تاييد نموده است كه اين مي تواند تحولي بزرگ در درمان سرطان هاي خوني ايجاد كند. در سال جاري نيز در كشورمان اين دارو به فهرست داروهاي ايران نيز افزوده شده و مورد تاييد اداره كل نظارت بر دارو و وزاارت بهداشت درمان و آموزش پزشكي قرار گرفته است. اين دارو هم اكنون در داخل كشور نيز توليد مي شود. و در مرحله مطالعات باليني مي باشد . نتايج اوليه بسيار اميدوار كننده است.

خصوصيات شيميايي آرسنيك و مکانيسم اثرو ...

آرسنيك در خاك ، اب و هوا وجود دارد. استفاده از حشره كش ها و علف كش هاي حاوي آرسنيك باعث افزايش آرسنيك محيط شده است و ميانگين مصرف روزانه آرسنيك حدود mcg300 است كه تقريبا تمام آن با غذا و آب وارد بدن مي شود (10). آرسنيك به سه فرم فلزي ، سه ظرفيتي و پنج ظرفيتي وجود دارد. فرم پنج ظرفيتي آن در گذشته به عنوان  Spirocheticidal   Trypanocidal  استفاده مي گرديد كه به علت عوارض چشمي سمي تر است. آرسنيك هاي آلي كه در بسياري از آبزيان وجود دارد به  fisharsnic معروف است كه غير سمي مي باشند (12،11). آرسنيك هم چنين به عنوان يك طولاني مدت باعث سرطان هاي پوست و ريه شود (2،1).

سميت هر يك از فم هاي آرسنيك به سرعت دفع از بدن و درجه تجمع در بافت هاي بدن بستگي دارد. به طور كلي ميزان سميت آرسنيك آلي از همه كمتر بوده و سپس به ترتيب  AS  +5  و AS+3  و  arsine (AsH3) قرار مي گيرد. مكانيسم سميت آرسنيك به صورت مهار گروه هاي سولفيدريل آنزيم هاي سلولي است. آرسنيك غير آلي تمايل بيشتري جهت اتصال به پروتئين هاي حاوي گروه  SH دارد و به همين علت سمي تر است (13).

آرسنيك پنج ظرفيتي نيز نسبت به فرم سه ظرفيتي تمايل كمتري براي اتصال به گروه هاي تيول دارد و سميتش كمتر است. مهار آنزيم هاي داراي سولفيدريل منجر به نقص در فسفريلاسييون اكسيداتيو مي شود و در حقيقت اين اثر به سه طريق ايجاد مي گردد : فعال كردنبعضي كينازها ، مهار فسفاتازهاي وابسته به تيول ، دخالت در واكنش هاي فسفوترانسفراز (14).

مكانيسم اثر آرسنيك

آرسنيك به طريق مختلفي عمل مي كند برخي از آن ها شامل :

1.        القاي اپوپتوزيس كه در دوزهاي پايين اثر انتخابي در فاز  M و  C2 دارد و در دوز بالا به صورت غير وابسته به چرخه سلولي عمل مي كند كه محتواي گلوتاتيون داخل سلولي بر روي اپوپتوزيس ناشي از آرسنيك اثر مهمي دارد (18،17،16،15).

2.        افزايش بيان شاخص هاي بلوغ سلولي و ايجاد تمايز سلولي (20،19).

3.        استيلاسيون هيستون ها و دخالت در رونويسي  (Transcription) ژن ها.

4.        مهار آنژيوژنز به واسطه اختلال در توليد  VEGF (28 ـ 21).

طبق مطالعات انساني انجام شده آرسنيك بر  (Acute  T  Cell  Leukemia)  ATL سرطان سر و گردن ، سرطان معده ، هپاتوكارسينوم ، سرطان پروستات ، تخمدان و مري هم موثر است.

استفاده هاي درماني آرسنيك

در گذشته از آرسنيك جهت التيام زخم خا ، درمان طاعون ، درمان مالاريا ، درمان سيفليس ، تريپانوزوميازيس و بيماري رماتيسمي استفاده شده است. محلول  Fowler (پتاسيم آرسنيت) نيز براي درمان آسم  chorea ، اگزما ، هوچكين ، پمفيگوس ، آنمي پرنيشور و پسوريازيس اثرات خوبي داشته است.

امروزه با توجه به مكانيسم اثر آرسنيك مطالعات گوناگوني در مورد استفاده از آرسنيك در درمان بيماري هاي زير در دست انجام است :

CML / CLL / Non – Hodgkin  Lymphoma  هوچكين ، ALL / Multiple  Myeloma / AML  سرطان پروستات پيشرفته مقاوم به هورمون ، سرطان سلول هاي كليوي ، سرطان سرويكال پيشرفته ، كار سينوم مثانه.

مورد مصرف پذيرفته شده آن توسط  FDA در سال 2000 عبارت از : موارد عود و خط اول درمان  AML از نوع M3 مي باشد و براي مصرف در ساير لوسمي ها در سال 2001  نيز به عنوان   Orphan  Drug مورد تاييد قرار گرفت.

فارماكوكينتيك دارو

جذب آرسنيك هاي با حلاليت كم در آب مثل تري اكسيد آرسنيك بسيار به خصوصيات فيزيكي آن وابسته است. ذرات درشت كمتر سمي هستند چون قبل از حل شدن در مدفوع دفع مي شوند. نمك هاي آرسنيك حلاليت در آب بيشتر و جذب بيشتري نسبت به فرم اكسيد دارند. فرم هاي سه ظرفيتي و پنج ظرفيتي آرسنيك جذب گوارشي بالايي دارند.

توزيع آرسنيك بستگي به طول مدت تجويز و نوع آرسنيك مصرفي دارد. آرسنيك به صورت عمده در كبد ، كليه ، قلب و ريه ذخيرهه مي شود و به علت مقادير زياد گروه هاي سولفيدريل در كراتين غلظت هاي بالاي آرسنيك ( حدودا 7 ـ 5 برابر قبل از درمان ) در مو و ناخن ديده مي شود ( رسوب آرسنيك در موها 2 هفته پس از تجويز شروع مي شود و در اين جا سال ها باقي مي ماند). حجم توزيعي دارو تقريبا 4 ليتر است و 96 درصد آن به هموگلوبين متصل مي شود (29). آرسنيك پنج ظرفيتي تحت تاثير گلوتاتيون ( آرسنيت) كه سپس در كبد و توسط آنزيم متل ترانسفراز متيله و سپس از راه هاي مختلفي دفع مي شود ( مدفوع ، ادرار ، عرق ، شير ، مو ، پوست ، ريه ) اما در انسان بيشتر از راه ادرار دفع مي شود ، نيمه عمر دفع ادراري آرسنيك 5 ـ3 روز است ( بسيار كوتاه تر از ساير فلزات است ) (30).

در مورد فارماكوكينتيك آرسنيك مطالعات بيشتري لازم است اما مطالعات قبلي نشان مي دهد كه تجويز مستمر آرسنيك تغييري در خصوصيات كينتيكي آن ايجاد نمي كند و باعث تغيير در غلظت پلاسمايي آن نمي شود (31).