داروهاي جديد تضعيف كننده سيستم ايمني




داروهاي جديد تضعيف كننده سيستم ايمني

مقدمه : در سال هاي اخير تعداد زيادي از مولكول هاي كوچك و بزرگ كشف شده ، به عنوان داروهاي تضعيف كننده ايمني جديد در پيوند اعضا مورد استفاده قرار گرفته اند. در اين مقاله داروهاي مايكوفنولات موفتايل ، لفلونمايد ، سيروليموس و تاكروليموس كه در بيماران خاصيت تضعيف كننده سيستم ايمني دارند ، مورد بحث و بررسي قرار خواهد گرفت.

در درمان هاي معمول تضعيف سيستم ايمني ، عموما موجب كاهش دفع پيوند ، همراه با افزايش بروز عفونت و بد خيمي است. اما داده هاي آماري حاصل از فاز ااا داروهاي مذكور نشان مي دهد كاهش دفع حاد پيوند در اين داورها در سال اول پس از پيوند ، با افزايش بروز عفونت و بد خيمي همراه نبوده است. چون اغلب داروهاي جديد با مكانيسم هاي متفاوت عمل مي نمايند ، طبيعتا سميت هاي متفاوتي نيز خواهند داشت. از اين رو ، مصرف هم زمان اين داروها ، فرصت استفاده از تركيباتي را مي دهد كه مسيرهاي مختلف ايمني را مهار نموده اند ، در حالي كه سميت آن ها با يكديگر هم پوشاني ندارد. به اين ترتيب گسترش داروهاي جديد پزشكان را قادر خواهد ساخت تا درباره هر بيمار ، رژيم درماني خاص آن بيمار را تعيين نمايند (1).

مايكوفنولات موفتايل       (Cellcept  ) Mofetil ) (Mycophenolate )

مايكوفنوليك اسيد  (MPA) براي اولين بار در سال 1896 از كشت پني سيليوم به دست آمد ، سپس اثرات ضد قارچ ، ضد باكتري ، ضد تومور و ضد پسوريازيس اين دارو آشكار گرديد ، اما هيچ كدام منجر به استفاده كلينيكي نگرديد. پس از آن استر  MPA ، مايكوفنولات موفتايل (MMF) كه فراهمي زيستي بيشتري نسبت به  MPA دارد اثرات اميدوار كننده اي در پيوند كليه و كبد از خود نشان داد.  MMF در سال هاي 1995 و 1998 ، به ترتيب جهت استفاده در دفع حاد پيوند آلوگرافت كليه و قلب توسط  FDA مورد تاييد قرار گرفت. علي رغم حضور داروهاي جديد پوريني و پيريميديني ، در حال حاضر MMF ، مهم ترين كانديدا در جايگزين شدن به جاي آزاتيوپرين مي باشد.

فارماكوكينتيك

MMF ، 2 ـ مورفولين اتيل استر  MPA يك پيش دارو بوده ، در فرم خوراكي به سرعت و به طور كامل توسط استرازهاي پلاسما به متابوليت فعال خود MPA هيدروليز مي شود. MMF به طور كامل در الكل محلول بوده و همچنين كمي محلول در آب مي باشد. حجم توزيع اين دارو و در تجويز خوراكي يا وريدي L/kg 6/3  مي باشد. MPA تقريبا به طور كامل ( 99 درصد ) به آلبومين پلاسما متصل شده ، در كبد به وسيله آنزيم اوريدين دي فسفات ـ گلوكورونوزيل ترانسفراز به مايكوفنوليك اسيد گلوكورونيد  (MPAG) متابوليزه مي شود كه از نظر فارماكولوژيكي فعاليت كمي دارد. تقريبا 87 درصد دارو ازز كليه و 6 درصد از مدفوع دفع مي شود (1).  MPA چرخه روده اي ـ كبدي دارد كه منجر به سميت اين دارو در دستگاه گوارش مي شود.  MPAG به وسيله آنزيم هاي مخاطي و فلور روده به MPA تبديل شده و بازجذب مي گردد كه باعث افزايش غلظت ثانويه در مطالعات فارماكوكينتيكي پس از 6 تا 12 و 24 ساعت مي شود.

نيمه عمر نهايي MPA با در نظر گرفتن چرخه روده اي ـ كبدي 8/15 ساعت مي باشد (1).

اشكال دارويي

MMF به صورت قرص هاي mg500 و كپسول هاي mg 250 و در فرم داخل وريدي به صورت ملح هيدوركلرايد موجود است (2).

مكانيسم عمل

MPA ، مهار كننده انتخابي غير رقابتي و برگشت پذير آنزيم اينوزين منوفسفات دي هيدروژناز  (IMPDH) ، آنزيم حياتي در بيوسنتز  de   novo گوانوزين تري فسفات مي باشد. مهار  IMPH سبب تخليه نوكلئوتيدگوانين مي شود. لنفوسيت هاي در حال رشد از اين جهت كه كاملا به هر دو مسير بيوسنتز پورين يعني مسير  de  novo و salvage وابسته هستند ، با اكثر سلول هاي ديگر كه مي توانند تنها با مسير  salvage فعاليت خود را حفظ كنند متفاوت مي باشند. بنابراين  MPA يك مهار كننده بسيار اختصاصي لنفوسيت است.  MPA ، پروليفراسيون لنفوسيت هاي  B وT را مهار مي كند (1) كه با اضافه نمودن گوانين ، گوانوزين يا ديوكسي گوانوزين خارجي ،منابع  GTP و  Dgtp بازسازي شده ، اين اثر مهاري برداشته مي شود. تا كنون دو ايزوفرم از آنزيم   IMPDH ( نوع ا و اا ) شناسايي

گرديده است. نوع ا به صورت ساختماني بيان شده ، در سلول هاي نرمال در حال استراحت وجود دارد در حالي كه نوع اا به طور انتخابي در سلول هاي سرطاني و در حال تكثير مشاهده مي شود. MPA و MPAG  هر دو ايزوفرم آنزيم را مهار مي كنند.

تخليه ذخيره  GTP در لنفوسيت و منوسيت باعث مهار گليكوزيلاسيون گليكوپروتئين هاي غشاي حاوي گروههاي فوكوز و مانوز مي شود. اين عمل منجر به كم شدن اثر مولكول هاي چسبنده  (adhesion   molecules) شده كه اين مولكول ها براي حضور گلبول هاي سفيد در محل التهاب يا دفع پيوند ضروري مي باشند. به علاوه در موش سوري و صحرايي نشان داده شده است كه  MMF به صورت وابسته به دوز باعث مهار تشكيل آنتي بادي مي شود. هم چنين به نظر مي رسد كاهش پروليفراسيون ماهيچه صاف واندوتليال سل در جلوگيري از دفع مزمن پيوند  MMF نقش داشته باشد (2).

مصرف كلينيكي

MMF  به همراه مهار كننده هاي كلسي نورين و پردنيزون ( اما نه با آزاتيوپرين ) در پيوند مورد استفاده قرار مي گيرد. با وجود اين كه اين دارو با سيروليموس هم مي تواند مصرف شود ، تداخل دارويي نياز به مونيتورينگ دقيق غلظت دارو دارد. در پيوند كليه اين دارو به ميزان يك گرم به صورت خوراكي يا داخل وريدي ، 2 بار در روز استفاده مي شود. در بيماران پيوند قلب ، اين دارو به ميزان 5/1 گرم دو بار در روز مصرف مي شود (3).

مطالعات كلينيكي ، نتايج اميدوار كننده اي از مصرف اين دارو در پيوند پانكراس ـ كليه ، پيوند كبد و پيوند ريه ، ترمبوسيتوپني اتوايمون ، آرتريت روماتوييد ، واسكوليت ، بيماري كرون ، سيروز صفراوي اوليه ، پسوريازيس و مياستني گراويس ارايه نموده اسست كه مصرف اين دارو در اين بيماري ها در مرحله تحقيقات مي باشد (2).

عوارض جانبي

عمده ترين عوارض جانبي اين دارو ، اختلالات گواررشي شامل اسهال ، درد شكم ، تهوع و استفراغ مي باشد. اين عوارض با دوز دارو در ارتباط بوده ، به سرعت پس از كاهش دوز بهبود مي يابد. عوارض جانبي معمولا مدت كوتاهي پس از درمان با  MMF آغاز مي شود. لوكوپني ، آنمي و

افزايش بروز بعضي عفونت ها به خصوص سپزيس با سيتومگالوويروس از جمله عوارض اين دارو مي باشد (2).

تداخلات دارويي

تجويز هم زمان آنتي اسيدهاي حاوي آلومينيوم يا منيزيم هيدروكسيد منجر به كاهش جذب MMF شده و نبايد هم زمان مصرف شوند. كلستيرآمين يا ديگر داروهايي كه بر چرخه روده اي ـ كبدي اثر مي گذارند ، باعث كاهش غلظت پلاسمايي  MPA مي شود. آسيكلوير و گان سيكلوير ممكن است با  MPAG ، در ترشح توبولار كليوي رقابت كنند كه مي تواند باعث افزايش غلظت  MPAG و هم چنين داروهاي ضد ويروس در خون گردد (3).




نوشتن دیدگاه


تصویر امنیتی
تصویر امنیتی جدید

ارتبـاط با ما

با ما تماس بگيريد

  • تلفن: 44254747 (021)
  • وب سايت: www.taamasrar.com
  • وب سايت: www.sibdiet.com
  • آدرس ایمیل: تماس با ما
  • آدرس: تهران، بولوار اشرفی اصفهانی، بولوار مرزداران، نبش خیابان حضرت ابوالفضل، پلاک 2، واحد 2

logo-samandehi