اكروليموس (FK 506) (Tacrolimus)




تاكروليموس  (FK  506) (Tacrolimus)

اثر ايمونولوژيكي تاكروليموس ، دارويي كه از  streptomyces   tsukubaensis به دست مي آيد ، براي اولين بار در سال 1987 در پيوند آلوگرافت قلب موش صحرايي آشكار گرديد و به زودي به عنوان يك داروي مهم جايگزين سيكلوسپورين ، به پزشكي معرفي گرديد. تاكروليموس نسبت به سيكلوسپورين ، كمتر باعث دفع پيوند شده و بايد گفت بروز مقاومت به استروييد و دفع واسكولار كمتري دارد. هم چنين تاكروليموس ، سطح ليپيد كمتر و فشار خون كمتري نسبت به سيكلوسپورين ايجاد مي كند (4). درمان با تاكروليموس از 6 ساعت بعد از پيوند آغاز شده و توصيه مي شود درمان ابتدايي بيمار با فرم كپسول تاكروليموس باشد.

فارماكوكينتيك

به علت حلاليت كم در آب ، فرآورده هاي وريدي تاكروليموس در الكل فرموله مي شوند. جذب تاكروليموس ، پس از مصرف خوراكي ناكامل است. فراهمي زيستي دارو 60 ـ 10 درصد و نيمه عمر آن 24 ـ 8 ساعت مي باشد ، همچنين بيشترين غلظت پلاسمايي دارو پس از 2 ـ1 ساعت مشاهده مي شود. دوز خوراكي استفاده شده بايد بيش از دوز مورد مصرف وريدي باشد (1). تاكروليموس به ميزان 99 ـ 75 درصد به پروتئين هاي پلاسما از جمله آلبومين ، a   ـ اسيد گليكوپروتئين (3) ، گلبول هاي قرمز خون و لنفوسيت ها متصل مي شود. در اغلب اعضا به خصوص ريه ، قلب ، كليه ، پانكراس ، طحال و كبد غلظت بالاي تاكروليموس مشاهده مي شود.

قسمت اعظم متابوليسم اين دارو در ديواره روده و كبد به وسيله سيتوكروم  p 450 صورت مي گيرد. حداقل 15 متابوليت اين دارو شناسايي گرديده است كه تعدادي از آن ها فعاليت فارماكولوژيك دارند. تاكروليموس ايندكس درماني پايين داشته و بايد مونيتورينگ غلظت دارو  ((TDM) در مورد آن انجام گيرد (1).

اشكال دارويي

تاكروليموس به صورت كپسول هاي mg 5 و 1، 5/0 و فرم تزريق وريدي mg/ml 5 موجود مي باشد (5).

مكانيسم عمل

مكانيسم عمل تاكروليموس و سيكلوسپورين مشابه مي باشد. تاكروليموس به ايمنوفيلين هاي سيتوپلاسم ، يعني  FKBP كه به نظر مي رسد در عملكرد تاكروليموس ، FKBP 12 نقش داشته باشد متصل مي شود. كمپلكس تاكروليموس ـ  FKBP باعث مهار فعاليت كلسي نورين كه يك سرين ـ ترئونين فسفاتاز است مي شود كه باعث جلوگيري از دفسفريلاسيون و انتقال  NF – AT  به هسته مي گردد. تاكروليموس در نهايت باعث مهار رونويسي ژني سيتوكين هاي    IL2 و IL3 و IL4 و IL5 و INFa و INF و GMCSP و رسپتورهاي  IL2 و IL7 مي شود. تاكروليموس در آزمايش هاي  in  vitro ، 10 تا 100 برابر سيكوسپورين باعث مهار فعال شدن لنفوسيت مي شود. ديگر اثرات تضعيف ايمني تاكروليموس شامل مهار نمودن پروليفراسيون سلول هاي  T و مهار اوليه يا ثانويه پروليفراسيون سلول سيتوتوكسيك در  in  vitro مهار مبنمايد كه هم شامل كاهش توليد ايمنوگلوبين و هم پروليفراسيون سلول هاي B تحريك شده است. در مطالعات  in  vivo ، تاكروليموس باعث مهار پاسخ هاي پروليفراتيو و سيتوتوكسيك به آلو آنتي ژن ها شده ، پاسخ هاي اوليه آنتي بادي به آنتي ژن هاي وابسته به  T – Cell را مهار مي كند . در مقابل ، پاسخ هاي ثانويه آنتي بادي و پروليفراسيون سلولي تحريك شده به وسيله  IL2 توسط تاكروليموس مهار نمي شود.

مصرف باليني

تاكروليموس در پيوند كليه اعضا مورد آزمايش قرار گرفته ، تاكنون استفاده از آن در درمان اوليه پيوند كبد و كليه مورد تاييد قرار گرفته است. اين دارو براي اولين بار در سال 1989 در پيوند كليه مورد استفاده قرار گرفت. در حالي كه اغلب گزارش ها ،مصرف هم زمان اين دارو با كورتيكوستروييدها را توصيه مي نمايند ، تاكروليموس در دفع پيوندهاي مقاوم به استروييد نيز كارآيي فراواني از خود نشان داده است. در جديدترين مطالعه انجام شده بر روي 412 بيمار ، اثر تاكروليموس يك سال پس از پيوند و زنده ماندن بيماران ، معادل سيكلوسپورين بوده ، در حالي كه تعداد و شدت بيوپسي هاي حاكي از دفع حاد پيوند در مصرف تاكروليموس به ميزان كمتري مشاهده شد. پس از 3 سال باز هم بقاي پيوند در هر 2 گروه يكسان بود ، ولي تعداد مشكلات پيوند كه منجر به مرگ بيماران مي شد در گروه تاكروليموس كمتر از سيكلوسپورين بود. در اين مطالعه مشاهده شد بيماراني كه تاكروليموس مصرف كرده بودند ، بيشتر دچار ديابت قندي پس از پيوند شدند (1). هم چنين دفع واسكولار حاصل از تاكروليموس كمتر از سيكلوسپورين گزارش شده است (4).

عوارض جانبي

نفروتوكسي سيتي و نوروتوكسي سيتي ( لرزش ، سردرد ، اختلالات حركتي و تشنج ) از عوارض شايع اين دارو مي باشد. به نظر مي رسد مهار كلسي نورين فسفاتاز دليل نوروتوكسي سيتي تاكروليموس مي باشد ، در حالي كه عوارض كليوي به كاهش جريان خوني گلومرولي و كورتكس و افزايش مقاومت عروق كليوي كه مربوط به افزايش ترومبوكسان  A2 واندوتلين و يا تحريك توليد رنين مي باشد ، نسبت داده مي شود.

كارديوميوپاتي ، كم خوني ، اسهال مزمن و آلرژي در اثر مصرف اين دارو گزارش شده است (1). تاكروليموس بر روي سلول هاي بتاي پانكراس اثر منفي داشته ، عدم تحمل گلوكز و ديابت قندي از شناخته ترين عوارض تاكروليموس مي باشد (3). در مقايسه با سيكلوسپورين افزايش كلسترول خون و فشار خون كمتر مشاهده شده هم چنين مي توان گفت هيپرپلازي لثه مشاهده و هيرسوتيزم تقريبا در افرادي كه تاكروليموس دريافت مي كنند ، مشاهده نمي شود (1).

تداخلات دارويي

چون سميت كليوي تاكروليوس زياد است ، سطح خوني دارو و عملكرد كليه بايد دقيقا مونيتور

شود ، به ويژه وقتي كه تاكروليموس همراه با ساير داروهاي نفروتوكسيك مصرف شود. تجويز هم زمان با سيكلوسپورين باعث اثر افزايشي يا سينرژيسم در نفروتوكسي سيتي مي شود ، بنابراين چنانچه قصد تعويض داروي بيمار از سيكلوسپورين به تاكروليموس را داشته باشيم ، بايد 24 ساعت بين اين تعويض فاصله وجود داشته باشد. چون تاكروليموس عمدتا به وسيله  CYP3A  متابوايزه مي شود ، موادي كه مهار كننده اين آنزيم هستند ، باعث كاهش متابوليسم و در نتيجه افزايش غلظت تاكروليموس مي شوند. از جمله اين مواد مهار كننده هاي كانال كلسيم ( وراپاميل و نيكارديپين ) ، آنتي بيوتيك ها ( مانند اريترومايسين ) ، گلوكوكورتيكوييدها ( مانند متيل پردنيزولون ) ، مهار كننده هاي پروتئاز ويروس ايدز  (indinavir) و ساير داروها ( آلوپورينول و متوكلوپراميد ) مي باشند. به علاوه داروهايي كه باعث افزايش فعاليت  CYP3A مي شوند ، مي توانند باعث افزايش متابوليسم تاكروليموس شده ، سطح خوني آن را كاهش دهند اين داروها شامل آنتي بيوتيك ها ( مانند نفسيلين و ريفامپين )‌، ضد تشنج ها ( فنوباربيتال و فني تويين ) و ديگر داروها ( اكتريوتايد و تيكوپيدين ) مي باشد (3).





نوشتن دیدگاه


تصویر امنیتی
تصویر امنیتی جدید

ارتبـاط با ما

با ما تماس بگيريد

  • تلفن: 44254747 (021)
  • وب سايت: www.taamasrar.com
  • وب سايت: www.sibdiet.com
  • آدرس ایمیل: تماس با ما
  • آدرس: تهران، بولوار اشرفی اصفهانی، بولوار مرزداران، نبش خیابان حضرت ابوالفضل، پلاک 2، واحد 2

logo-samandehi